Překlad článku z TheBMJ, lékařského časopisu s vysokým impaktem.
Odhalení špatných postupů smluvní výzkumné společnosti, která pomáhá provádět klíčovou studii vakcíny covid-19 společnosti Pfizer, vyvolává otázky ohledně integrity údajů a regulačního dohledu, jak uvádí Paul D. Thacker
Na podzim roku 2020 zveřejnil předseda představenstva a generální ředitel společnosti Pfizer Albert Bourla otevřený dopis miliardám lidí na celém světě, kteří vkládali své naděje do bezpečné a účinné vakcíny proti covidu-19, jež by ukončila pandemii. "Jak už jsem řekl dříve, pracujeme rychlostí vědy," napsal Bourla a vysvětlil veřejnosti, kdy může očekávat, že vakcína společnosti Pfizer bude ve Spojených státech povolena.[1]
Pro výzkumníky, kteří během podzimu testovali vakcínu společnosti Pfizer na několika místech v Texasu, však mohla být rychlost na úkor integrity dat a bezpečnosti pacientů. Regionální ředitel, který byl zaměstnán ve výzkumné organizaci Ventavia Research Group, řekl časopisu The BMJ, že společnost falšovala údaje, nezaslepovala pacienty, zaměstnávala nedostatečně vyškolené očkovatele a pomalu sledovala nežádoucí příhody hlášené v klíčové fázi III studie společnosti Pfizer. Zaměstnanci, kteří prováděli kontroly kvality, byli zahlceni množstvím problémů, které nacházeli. Poté, co regionální ředitelka Brook Jacksonová opakovaně upozornila společnost Ventavia na tyto problémy, zaslala e-mailem stížnost americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Společnost Ventavia ji ještě téhož dne propustila. Jacksonová poskytla časopisu The BMJ desítky interních dokumentů společnosti, fotografií, zvukových záznamů a e-mailů.
Špatné řízení laboratoře
Společnost Ventavia se na svých webových stránkách označuje za největší soukromou společnost pro klinický výzkum v Texasu a uvádí řadu ocenění, která získala za svou smluvní práci.[2]
Jacksonová však časopisu The BMJ sdělila, že během dvou týdnů, kdy byla v září 2020 ve společnosti Ventavia zaměstnána, opakovaně informovala své nadřízené o špatném řízení laboratoře, obavách o bezpečnost pacientů a problémech s integritou dat. Jacksonová byla vyškolenou auditorkou klinických studií, která předtím zastávala pozici provozní ředitelky a do společnosti Ventavia přišla s více než patnáctiletou praxí v oblasti koordinace a řízení klinického výzkumu. Jacksonová byla rozhořčená z toho, že společnost Ventavia problémy neřeší, a tak jednou pozdě v noci zdokumentovala několik záležitostí a pořídila fotografie na svůj mobilní telefon. Na jedné fotografii, kterou poskytla časopisu The BMJ, byly jehly vyhozené do plastového pytle na biologický odpad místo do krabice na ostré předměty. Na další byly vidět obalové materiály vakcíny s napsanými identifikačními čísly účastníků studie ponechané na volném prostranství, což mohlo vést k odslepení účastníků. Vedení společnosti Ventavia později vyslýchalo Jacksonovou kvůli pořízení fotografií.
K předčasnému a neúmyslnému odslepení mohlo dojít v mnohem širším měřítku. Podle plánu studie byli nezaslepení pracovníci odpovědní za přípravu a podávání studijního léku (vakcíny společnosti Pfizer nebo placeba). To mělo být provedeno tak, aby bylo zachováno zaslepení účastníků studie a všech ostatních pracovníků pracoviště, včetně hlavního zkoušejícího. Ve společnosti Ventavia však podle Jacksonové zůstávaly v kartách účastníků výtisky potvrzující přiřazení léku, které byly přístupné "zaslepenému" personálu. V rámci nápravného opatření přijatého v září, dva měsíce po zahájení náboru do studie a v době, kdy již bylo zařazeno přibližně 1000 účastníků, byly kontrolní seznamy pro zajištění kvality aktualizovány s pokyny pro personál, aby odstranil přiřazení léků z karet.
Na záznamu schůzky z konce září 2020 mezi Jacksonovou a dvěma řediteli je slyšet, jak vedoucí pracovník společnosti Ventavia vysvětluje, že společnost nebyla schopna kvantifikovat typy a počet chyb, které při kontrole kvality v dokumentaci ke studii nacházela. "Podle mě je to každý den něco nového," říká vedoucí pracovník společnosti Ventavia. "Víme, že je to významné."
Společnost Ventavia nestíhala zadávat dotazy týkající se zadávání údajů, jak vyplývá z e-mailu zaslaného společností ICON, smluvní výzkumnou organizací, s níž společnost Pfizer na studii spolupracovala. Společnost ICON to společnosti Ventavia připomněla v e-mailu ze září 2020: "U této studie se očekává, že všechny dotazy budou vyřízeny do 24 hodin." Společnost ICON pak žlutě zvýraznila více než 100 nevyřízených požadavků starších než tři dny. Příklady zahrnovaly dvě osoby, u nichž "Subjekt se hlásil se závažnými příznaky/reakcemi ... Podle protokolu by měly být kontaktovány subjekty, u nichž se vyskytly lokální reakce 3. stupně. Potvrďte, prosím, zda došlo k NEPLÁNOVANÉMU KONTAKTU a případně aktualizujte příslušný formulář." Podle protokolu studie mělo dojít k telefonickému kontaktu "za účelem zjištění dalších podrobností a určení, zda je klinicky indikována návštěva na místě".
Obavy z inspekce FDA
Dokumenty ukazují, že problémy trvaly několik týdnů. V seznamu "akčních bodů", který koloval mezi vedoucími pracovníky společnosti Ventavia na začátku srpna 2020, krátce po zahájení studie a před přijetím Jacksonové, určil jeden z vedoucích pracovníků společnosti Ventavia tři zaměstnance pracoviště, s nimiž je třeba "projít problém elektronického deníku/falšování údajů atd.". Jeden z nich byl "ústně napomenut za změnu údajů a zaznamenání pozdního zápisu", uvádí poznámka.
Na několika místech během schůzky koncem září Jackson a vedoucí pracovníci společnosti Ventavia diskutovali o možnosti, že se FDA dostaví na inspekci (viz. Historie nedostatečného dohledu). "Dostaneme přinejmenším nějaký informační dopis, až sem FDA dorazí . . to víme," prohlásil jeden z vedoucích pracovníků.
Historie nedostatečného dohledu
Elizabeth Woecknerová, prezidentka organizace Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE)[3] , říká, že pokud jde o FDA a klinické studie, je dohledová kapacita agentury značně poddimenzovaná. Pokud FDA obdrží stížnost na klinické hodnocení, má podle ní agentura jen zřídkakdy k dispozici pracovníky, kteří by se dostavili na kontrolu. A někdy k dohledu dochází příliš pozdě.
V jednom z příkladů CIRCARE a americká organizace na ochranu spotřebitelů Public Citizen spolu s desítkami odborníků na veřejné zdraví podaly v červenci 2018 úřadu FDA podrobnou stížnost na klinické hodnocení, které nesplňovalo předpisy na ochranu lidských účastníků.[4] O devět měsíců později, v dubnu 2019, provedl vyšetřovatel FDA inspekci klinického pracoviště. V květnu letošního roku zaslal úřad FDA zadavateli klinického hodnocení varovný dopis, který doložil řadu tvrzení uvedených ve stížnosti. Bylo v něm uvedeno: "Ukazuje se, že jste nedodrželi příslušné zákonné požadavky a předpisy FDA upravující provádění klinických hodnocení a ochranu lidských účastníků."[5]
"Je zde prostě naprostý nedostatek dohledu nad smluvními výzkumnými organizacemi a nezávislými zařízeními pro klinický výzkum" říká Jill Fisherová, profesorka sociálního lékařství na Lékařské fakultě Severokarolínské univerzity a autorka knihy Medical Research for Hire: Politická ekonomie farmaceutických klinických studií.
Ventavia a FDA
Bývalý zaměstnanec společnosti Ventavia sdělil časopisu The BMJ, že společnost byla nervózní a očekávala federální audit studie vakcíny společnosti Pfizer.
"Lidé pracující v klinickém výzkumu mají z auditů FDA hrůzu," řekla Jill Fisherová časopisu BMJ, ale dodala, že agentura jen zřídkakdy dělá něco jiného než kontroluje dokumentaci, obvykle několik měsíců po skončení studie. "Nevím, proč se jich tak bojí," dodala. Dodala však, že ji překvapilo, že agentura neprovedla kontrolu společnosti Ventavia poté, co jeden ze zaměstnanců podal stížnost. "Člověk by si myslel, že když je tam konkrétní a důvěryhodná stížnost, že to musí prošetřit," řekla Fisherová.
V roce 2007 vydal Úřad generálního inspektora ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb zprávu o dohledu FDA nad klinickými zkouškami prováděnými v letech 2000 až 2005. Zpráva zjistila, že FDA provedl inspekce pouze u 1 % míst, kde probíhají klinické zkoušky.[6] Počet inspekcí prováděných oddělením FDA pro vakcíny a biologické přípravky v posledních letech klesá, ve fiskálním roce 2020 jich bylo provedeno pouze 50.[7]
Druhý den ráno, 25. září 2020, Jacksonová zavolala do FDA, aby upozornila na nekalé praktiky společnosti Pfizer při klinických zkouškách ve společnosti Ventavia. Poté své obavy sdělila agentuře e-mailem. Odpoledne společnost Ventavia Jacksonovou propustila - podle jejího dopisu o rozvázání pracovního poměru "se pro tuto společnost nehodila".
Jacksonová řekla časopisu BMJ, že to bylo poprvé za její dvacetiletou kariéru ve výzkumu, kdy byla propuštěna.
Vznesené obavy
Ve svém e-mailu z 25. září adresovaném FDA Jacksonová napsala, že Ventavia zařadila více než 1000 účastníků na třech pracovištích. Do celé studie (registrované pod číslem NCT04368728) bylo zařazeno přibližně 44 000 účastníků na 153 místech, která zahrnovala řadu komerčních společností a akademických center. Poté vyjmenovala tucet obav, kterých byla svědkem, včetně těchto:
Účastníci byli po injekci umístěni na chodbu a nebyli monitorováni klinickým personálem.
Nedostatečně včasné sledování pacientů, u nichž se vyskytly nežádoucí účinky
Odchylky od protokolu nebyly hlášeny
Vakcíny nebyly skladovány při správných teplotách
Nesprávně označené laboratorní vzorky a
Cílený postih zaměstnanců společnosti Ventavia za hlášení těchto typů problémů.
Během několika hodin obdržela Jacksonová e-mail od FDA, ve kterém jí poděkovala za její obavy a oznámila jí, že FDA nemůže komentovat případné vyšetřování. O několik dní později Jacksonové zavolal inspektor FDA, aby s ní projednal její hlášení, ale bylo jí sděleno, že jí nemohou být poskytnuty žádné další informace. Nic dalšího se v souvislosti se svou zprávou nedozvěděla.
V informačním dokumentu společnosti Pfizer předloženém na zasedání poradního výboru FDA, které se konalo 10. prosince 2020 za účelem projednání žádosti společnosti Pfizer o povolení mimořádného použití vakcíny covid-19, se společnost o problémech v závodě Ventavia nezmiňuje. Následujícího dne úřad FDA vydal povolení vakcíny [8].
V srpnu letošního roku, po úplném schválení vakcíny společnosti Pfizer, zveřejnil úřad FDA shrnutí svých inspekcí klíčové studie společnosti. Bylo zkontrolováno devět ze 153 míst, kde se studie prováděla. Pracoviště společnosti Ventavia nebyla mezi těmito devíti pracovišti uvedena a během osmi měsíců po mimořádném schválení v prosinci 2020 neproběhla žádná inspekce pracovišť, kde byli do studie přijímáni dospělí. Inspekční pracovník úřadu FDA poznamenal: "V rámci inspekce bylo zjištěno, že společnost Ventavia je v pořádku: " Integrita údajů a část inspekcí BIMO [monitorování biologického výzkumu] byla omezena, protože studie stále probíhala a údaje k IND [zkoušený nový léčivý přípravek] potřebné k ověření a porovnání ještě nebyly k dispozici ."
Případy dalších zaměstnanců
V posledních měsících se Jacksonová znovu spojila s několika bývalými zaměstnanci společnosti Ventavia, kteří ze společnosti odešli nebo byli propuštěni. Jeden z nich byl jedním z úředníků, kteří se zúčastnili schůzky koncem září. V textové zprávě zaslané v červnu se bývalý úředník omluvil a uvedl, že "vše, na co jste si stěžovala, odpovídalo skutečnosti".
Dva bývalí zaměstnanci společnosti Ventavia hovořili s časopisem The BMJ anonymně z obavy před odvetou a ztrátou pracovních vyhlídek v úzce propojené výzkumné komunitě. Oba potvrdili široké aspekty stížnosti Jacksonové. Jedna z nich uvedla, že za svou kariéru pracovala na více než čtyřech desítkách klinických studií, včetně mnoha velkých studií, ale nikdy nezažila takové "pekelné" pracovní prostředí jako ve společnosti Ventavia na studii společnosti Pfizer.
"Nikdy předtím jsem nemusela dělat to, co po mně chtěli tady," řekla časopisu BMJ. "Prostě mi to připadalo jako něco poněkud odlišného od normálu - od věcí, které byly povolené a očekávané."
Dodala, že během jejího působení ve společnosti Ventavia společnost očekávala federální audit, který však nikdy nepřišel.
Po odchodu Jacksonové ze společnosti problémy ve společnosti Ventavia přetrvávaly, uvedla tato zaměstnankyně. V několika případech neměla společnost Ventavia dostatek zaměstnanců, aby mohla všem účastníkům studie, kteří hlásili příznaky podobné kovidům, udělat stěry a otestovat je na infekci. Laboratorně potvrzený symptomatický covid-19 byl primárním koncovým bodem studie, konstatovala tato zaměstnankyně. (V přezkumném memorandu FDA zveřejněném letos v srpnu se uvádí, že v rámci celé studie nebyly odebrány stěry 477 osobám s podezřením na symptomatický covid-19.)
"Nemyslím si, že to byla dobrá čistá data," řekla zaměstnankyně o údajích, které společnost Ventavia zpracovala pro studii společnosti Pfizer. "Je to šílený nepořádek."
Druhá zaměstnankyně rovněž popsala prostředí ve společnosti Ventavia, které se nepodobalo žádnému jinému, které za dvacet let své práce ve výzkumu zažila. Pro časopis BMJ uvedla, že krátce poté, co společnost Ventavia Jacksonovou propustila, byla společnost Pfizer informována o problémech ve společnosti Ventavia se zkouškou vakcíny a že proběhl audit.
Od doby, kdy Jacksonová v září 2020 oznámila problémy se společností Ventavia úřadu FDA, najala společnost Pfizer společnost Ventavia jako subdodavatele pro výzkum čtyř dalších klinických studií vakcín (vakcína covid-19 u dětí a mladých dospělých, těhotných žen. posilující dávky a také studie vakcíny proti RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Poradní výbor Centra pro kontrolu a prevenci nemocí má 2. listopadu projednat studii vakcíny covid-19 pro děti.
Reference
01. Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
02. Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.
03. Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
04. Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
05. Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.
06. Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
07. Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.
08. FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.